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    微生物进化优势决定抗生素耐药性的持久战

    发表时间:2020-01-17 信息来源:www.johnkerry.com.cn 浏览次数:1622

     

    大学、学术医疗中心、政府实验室和其他实验室的生物医学研究是解决抗生素耐药性各种方法的重要组成部分。公共卫生部门、行业和临床合作伙伴合作提供必要的工具。

    耐多药细菌的出现和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)在全球范围内的快速传播已经吸引了越来越多的公众关注。一些人质疑正在进行的公共卫生和针对耐药微生物(尤其是细菌)的科学“战争”是否会获胜。事实上,抗生素耐药性的挑战是一个可能永远不会结束的长期威胁。在某种程度上,这种威胁是由于微生物固有的快速复制和突变的能力,为它们提供了抵抗危险和生存的进化优势。解决抗生素耐药性的威胁是一项无止境的挑战。

    这场斗争的持续不应该令人惊讶。自从1928年发现青霉素以来,抗生素耐药性就与抗生素的使用不可避免地联系在一起,即使没有抗生素的进化压力,耐药性突变也会发生。在这方面,来自永久冻土的细菌研究发现,抗药性基因存在于30万年前的[1]。因此,抗生素并不仅仅产生抗生素耐药性。然而,它们的使用和滥用加剧了抗药性问题。当美国近四分之三的成年人发展成急性支气管炎(一种常见的病毒感染)时,他们会根据临床医生的建议接受不必要的抗生素治疗。农业部门也可能加剧了这一问题,兽药约占美国抗生素市场的四分之三。这种应用的大部分是为了促进动物的生长,其低于治疗剂量,但可以促进耐药性。这些问题不仅出现在美国,而且在欧洲和其他地方的农业和人类健康治疗方面也面临类似的挑战。在发展中国家,挑战是监测能力有限和监督不力的混合体。

    这些和其他因素结合在一起造成了一场全球危机。仅在美国,据估计每年就有23,000人死于抗药性细菌感染,[2]。抗药性细菌感染使美国健康保险系统每年损失约2000万美元,外加3500万[生产力损失。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌无处不在,约50%的菌株在美国[的急性治疗医院发现。在过去的十年里,新的CRE菌株已经从一个州迅速传播到44个州。半数以上的菌株来自印度产前诊所的尿样,显示出对常用抗生素的耐药性。尽管美国食品和药物管理局在1983年至1987年间批准了16种抗生素,而在2008年至2012年间仅批准了2种,但治疗方案的减少加剧了危机。

    抗生素耐药性问题需要多方面的全球性解决方案。该解决方案结合了有效预防、合理用药、被动检测、主动个案发现以及强大的多部门药物和诊断开发研究企业,包括基于市场的行业激励。正在取得进展;例如,疾病控制和预防中心发起了“变得聪明”运动,以改变常见传染病的处方行为。卫生保健发展机构与医院合作,改善预防中心线相关血液感染和呼吸道相关肺炎的协议,从而避免了对某些广谱抗生素的需求。此外,该行业还扩大了新型抗菌药物的种类。14种药物目前正在进行第三阶段临床试验。创新的激励机制刺激了一些新药的研发。美国和欧洲已经制定了减少农业抗生素使用的政策。

    大学、学术医疗中心、政府实验室和其他实验室的生物医学研究是解决抗生素耐药性的各种方法的重要组成部分。公共卫生部门、行业和临床合作伙伴合作提供必要的工具。在这方面,美国国家卫生局最近重新调整了努力,以应对抗生素耐药性带来的科学挑战[4]。这种方法是基于微生物和相关学科的基础研究,从而对微生物的发病机理有了更全面的了解。从这些基本组成部分,可以进行诊断、预防和治疗,以及为公众服务的治疗方案。

    注意到微生物进化的担忧,诺贝尔奖获得者细菌遗传学家乔舒亚莱德伯格描述了人类和微生物之间的相互作用。"我们必须与微生物的基因斗争。"[5]我们的实力(人类智能和技术能力)已经在基因组技术中得到发展,使研究人员能够快速分析大量微生物和宿主数据,以产生干预目标。例如,研究人员正在收集放线菌的基因组,放线菌是临床相关抗生素的天然生产者。初步研究表明,放线菌产生的抗生素化合物中有80% ~ 90%已无法鉴定。在此基础上,布罗德的研究人员正在对20株放线菌进行测序,并研究它们的基因产物[6]。这个项目在10年前是不可行的,或者只能想象它可能提供抗生素开发数据的宝库。

    除了整合微生物的基础科学,科学家们还积极将发病机理转化为预防、诊断和治疗传染病的工具。准确诊断在检测中预防抗生素耐药性的重要性怎么强调都不为过。使用抗生素时将加强监测(包括疾病爆发监测),并通过快速鉴定微生物及其抗菌敏感性来遏制抗生素的不当使用。研究人员最近发现,在许多进展中,一种新的诊断工具可以快速识别呼吸道疾病的病毒和细菌原因[7]。早期研究中的这一工具是一种可以改变临床决策的干预手段,尤其是在紧急护理情况下,例如急诊室和门诊诊所,无需预约。此外,所使用的实时聚合酶链式反应技术可以应用于其他测试方案,包括细菌微生物和耐药性基因的确认。这个工具已经被用于其他疾病。例如,自动化测试可以识别结核分枝杆菌和对利福平(一线结核药物)的耐药性,因此它可以用作多药耐药性结核鉴定的替代方法。基础临床研究也产生了新的治疗方法,从新抗生素的研发到现有治疗方法的再利用。例如,设计了直接针对耐药机制的化合物(例如,抑制流出泵的药物)。另一种替代方法是抑制生物膜,生物膜可以利用细菌作为免疫系统的屏障。

    虽然改进的诊断和治疗是对抗抗生素耐药性的重要工具,但也应寻求其他方法。在这方面,目前正在开发用于预防感染的金黄色葡萄球菌和淋病奈瑟菌疫苗,以及用于因耐药性而导致的复杂治疗的其他微生物疫苗,[8,9]。此外,观察到生活在人体内的无害细菌只有违反宿主防御才能发展,这使得研究人员考虑共生细菌和耐药微生物的作用。使用有益菌来维持防御可能会防止未来的感染。此外,基础病理机制的研究也使研究者关注细菌的致病因素和由细菌引起的疾病的机制。开发抗毒素、抗细菌蛋白单克隆抗体和分泌抑制剂的努力正在进行中。最后,应用细菌的天敌(例如噬菌体,以特定方式靶向破坏)将避免消除无害共生细菌[5]。

    总而言之,生物医学创新将改进的监测、预防工作、快速诊断和市场激励结合起来,以促进技术发展,同时减少抗生素滥用,接受抗生素耐药性的持续威胁。通过这种多部门合作,“我们的智力”将有望赶上“他们的基因”。

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